Utilizzo clinico del litio e nuova formulazione a rilascio prolungato: risultati di una survey su psichiatri italiani


Clinical use of lithium and new retard formulation:
results of a survey on italian psychiatrists


GIOVANNI MARTINOTTI1, MAURO PETTORRUSO1*, DOMENICO DE BERARDIS2,
BERNARDO DELL’OSSO3, GUIDO DI SCIASCIO4, ANDREA FIORILLO5, GABRIELE SANI6,7,
UMBERTO ALBERT8

*E-mail: mauro.pettorruso@hotmail.it


1Dipartimento di Neuroscienze, Imaging, Scienze Cliniche, Università “G. d’Annunzio”, Chieti-Pescara

2Dipartimento di Salute Mentale, Servizio Psichiatrico Diagnosi e Cura, Ospedale “G. Mazzini”, ASL 4 Teramo

3Dipartimento di Scienze Biomediche e Cliniche “Luigi Sacco”, Università di Milano

4Dipartimento di Salute Mentale, ASL Bari

5Dipartimento di Psichiatria, Università della Campania “L. Vanvitelli”, Napoli

6Dipartimento di Neuroscienze, Istituto di Psichiatria, Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma

7UOC di Psichiatria, Fondazione Policlinico Universitario “Agostino Gemelli” IRCCS, Roma

8Dipartimento Universitario Clinico di Scienze Mediche Chirurgiche e della Salute, Università di Trieste


RIASSUNTO. Il litio è considerato il gold standard nel trattamento del disturbo bipolare (DB) e viene utilizzato come terapia di prima linea nella profilassi e nel trattamento della mania acuta e della depressione. Tuttavia, nonostante il litio sia universalmente accettato come standard di riferimento nel trattamento del DB, la sua diffusione nella pratica clinica risulta ancora limitata. Al fine di testare la consapevolezza sulle indicazioni di impiego del litio, sulle sue modalità di utilizzo clinico e sul monitoraggio dei principali effetti collaterali, è stata effettuata una survey tra gli psichiatri italiani con età inferiore a 40 anni. A tale survey è seguito un expert meeting nel corso del quale si è presa visione dei risultati della rilevazione, al fine di identificare le principali criticità riguardanti la gestione del farmaco e le possibili soluzioni. Nel presente lavoro si evidenzia come i giovani psichiatri italiani hanno presentato una buona consapevolezza riguardo all’impiego del litio nella pratica clinica. In particolare, è adeguata la conoscenza delle linee-guida riguardanti la sicurezza e l’attenzione verso strategie che possano migliorare l’aderenza a lungo termine.


PAROLE CHIAVE: litio, survey, giovani psichiatri italiani, linee guida, gravidanza, effetti collaterali, litio solfato.


SUMMARY. Lithium is considered the gold standard in the treatment of bipolar disorder (BD) and is used as first-line therapy in prophylaxis and in the treatment of acute mania and depression. However, although lithium is universally accepted as a reference standard in the treatment of BD, its diffusion in clinical practice is still limited. In order to test awareness of the indications for the use of lithium, its methods of clinical use and the monitoring of the main side effects, a survey was carried out among young Italian psychiatrists (less than 40 years old). This survey was followed by an expert meeting in which the results of the survey were analyzed and discussed in order to identify the main critical issues regarding drug management and possible solutions. This work highlights how young Italian psychiatrists have presented a good awareness of the use of lithium in clinical practice. In particular, knowledge of the guidelines regarding safety and attention to strategies that can improve long-term adherence is adequate.


KEY WORDS: lithium, survey, young Italian psychiatrists, guidelines, pregnancy, side effects, lithium sulphate.

INTRODUZIONE

Il litio è considerato il gold standard nel trattamento del disturbo bipolare (DB) e viene utilizzato come terapia di prima linea nella profilassi e nel trattamento della mania acuta e della depressione1.

Dal primo utilizzo di Cade nel 19492 a oggi, numerose evidenze si sono accumulate circa l’efficacia del litio nel trattamento del DB, accrescendo la consapevolezza che esso rappresenti uno degli agenti con maggiore efficacia non soltanto in psichiatria, ma in tutta la medicina e la farmacologia clinica3. Il litio, inoltre, è l’unico farmaco con dimostrato effetto anti-suicidario nel DB al di là della sua azione sugli episodi di alterazione dell’umore4, come documentato in numerosi studi condotti negli ultimi 40 anni5. Le evidenze scientifiche disponibili indicano che i pazienti con DB dovrebbero essere trattati con il litio, combinato eventualmente con gli antipsicotici, soprattutto nel trattamento acuto e talvolta con anticonvulsivanti per eventuali problemi di tollerabilità o parziale efficacia del litio stesso. L’uso aggiuntivo di antidepressivi andrebbe limitato agli episodi di depressione subentrante. Il litio andrebbe riservato alla maggior parte dei pazienti bipolari come trattamento iniziale (in particolare quando sussistono ideazione suicidaria) con adeguata informazione circa i benefici e gli effetti collaterali a lungo termine6. Inoltre, come dimostrato da numerosi studi recenti, il litio ha mostrato un’azione neuroprotettiva, intervenendo sia a livello anti-infiammatorio che nella sintesi di fattori neurotrofici (come il BDNF)7.

Tuttavia, nonostante il litio sia universalmente accettato come standard di riferimento nel trattamento del DB, la sua diffusione nella pratica clinica risulta ancora limitata8 ed è largamente sotto-prescritto anche ai pazienti per i quali dovrebbe essere il trattamento di scelta6. Nonostante il bilancio rischi/benefici sia ampiamente favorevole nei pazienti che aderiscono al monitoraggio9, l’uso clinico del litio è ancora sottorappresentato10-12. Già in passato è stato attestato che la sfiducia che i clinici avevano nei confronti dell’utilizzo del litio13 si traduce, molto spesso, in un errato training dei medici in formazione in psichiatria, non consentendo a questi ultimi di osservare le varie fasi del DB in trattamento con il litio e formando specialisti che tenderanno a scegliere più facilmente farmaci antiepilettici14. L’attuale declino dell’utilizzo del litio a livello internazionale, quindi, non ha una base scientifica ed è necessario un approccio sistematico per invertire questo trend di pensiero e migliorare gli outcome clinici e funzionali dei pazienti bipolari15.

Gli effetti collaterali e le potenziali tossicità spiegano almeno una parte della riduzione dell’utilizzo del litio nell’ultimo decennio o più. Un certo numero di questi effetti collaterali (poliuria, polidipsia, nausea, tremore, effetti collaterali sessuali) sono in genere lievi e transitori. Altri, come l’aumento di peso e i sintomi cognitivi, hanno maggiore rilevanza per i pazienti e possono essere causa di non-aderenza. La conoscenza degli effetti collaterali e l’educazione dei pazienti rimane una parte essenziale della pratica clinica. La gestione di questi effetti collaterali rimane un elemento critico nel trattamento ottimale del DB da parte degli psichiatri, aprendo la prospettiva di utilizzo di nuove formulazioni a rilascio prolungato16.

Dal momento che il litio è un “vecchio” farmaco potenzialmente sottoutilizzato, è possibile che molti giovani psichiatri non abbiano ricevuto negli ultimi anni una formazione specifica riguardo a efficacia e tollerabilità di questo farmaco, con conseguente mancanza di adeguata confidenza nell’utilizzo del litio nella pratica clinica.

Al fine di testare la consapevolezza sulle indicazioni di impiego del litio, sulle sue modalità di utilizzo clinico e sul monitoraggio dei principali effetti collaterali, è stata effettuata una survey tra gli psichiatri italiani con età inferiore a 40 anni. A tale survey è seguito un expert meeting nel corso del quale si è presa visione dei risultati della rilevazione al fine di identificare le principali criticità riguardanti la gestione del farmaco e le possibili soluzioni. Nel presente lavoro riportiamo i dati raccolti e discutiamo le principali considerazioni e indicazioni pratiche da parte di un panel di esperti.

METODI

Una survey nazionale è stata condotta dal 30 maggio al 30 giugno 2019 fra gli psichiatri italiani con età inferiore ai 40 anni. I medici psichiatri sono stati reclutati e invitati a partecipare via mail o attraverso volantini esposti in eventi formativi. Le mail introducevano gli obiettivi e le procedure della survey. Questa è stata condotta tramite un questionario online (Moduli Google) e le risposte catalogate in un foglio Excel riportante le risposte in maniera completamente anonima.

L’intervista comprendeva 15 domande che esploravano diversi aspetti della conoscenza, prescrizione e concezione che si hanno della terapia con il litio (Tabella 1).

I dati emersi sono stati discussi durante due meeting successivi secondo la tecnica del focus group, nei quali sono state messe in luce le criticità in relazione alla letteratura scientifica e sono state elaborate delle proposte e delle indicazioni per l’utilizzo clinico del litio, anche in riferimento alle nuove formulazioni.

Tutti i dati sono stati sottoposti ad analisi statistica di tipo descrittivo. I risultati sono stati espressi in frequenze di risposte e medie. Il software di statistica utilizzato è stato IBM SPSS Statistics v 25.0. Lo studio è stato approvato dall’internal review board del Dipartimento di Neuroscienze, Imaging, Scienze Cliniche della Università G. d’Annunzio di Chieti-Pescara.





RISULTATI

La survey è stata compilata correttamente e in ogni suo campo da 214 soggetti. Il 64% dei partecipanti aveva un’età inferiore ai 36 anni, senza differenze nel rapporto tra uomini e donne (M=46%; F=54%). La regione con una più alta percentuale di risposte è risultata la Lombardia (19,6%), seguita dalla Campania (19,2%), dal Piemonte (9,8%) dall’Abruzzo (9,3%). Lo scopo delle prime due domande è stato quello di indagare la conoscenza di base del DB tra il campione preso in esame.

Comorbilità e sostanze d’abuso

Le prime due domande della survey hanno indagato le comorbidità del DB e la concomitante doppia diagnosi.

Alla prima domanda il 47% del campione ritiene la comorbidità psichiatrica non frequente o poco frequente con il DB; al contrario, il 53% la ritiene abbastanza/molto frequente. Gli altri disturbi sono ritenuti non frequenti o poco frequenti per il 41% del campione, viceversa sono ritenuti abbastanza/molto frequenti per il 59% del campione (Tabella 2).










La seconda domanda prende in considerazione sostanze come alcol, cannabis, cocaina, eroina, amfetamine, 3,4-metilenediossimetanfetamina-MDMA, allucinogeni, barbiturici, oppiacei, benzodiazepine. Le sostanze più ipotizzate in relazione con il DB sono l’alcol per il 77% del campione, la cannabis (64%), la cocaina (69%) e le benzodiazepine (69%). Le altre sostanze sono ritenute essere poco in relazione con il DB (Figura 1).

Politerapia, monitoraggio e litemia

Riguardo l’utilizzo del litio nei diversi disturbi dell’umore (indagato con la domanda 3), si nota che il campione utilizza (anche molto) il litio nel DB tipo I (85%), nel DB tipo II (75%), nella depressione resistente (57%), nell’episodio misto (56%), nel disturbo a cicli rapidi (51%), nella depressione maggiore con caratteristiche miste (56%), nell’episodio maniacale acuto (69%), nella profilassi maniacale (77%) e nella prevenzione del suicidio (81%). Le altre opzioni di risposta mostrano una distribuzione più equa tra le scelte, tranne che il trattamento della distimia in cui circa la metà del campione (46%) ha dichiarato di non utilizzare (o di utilizzare poco) il litio (Tabella 3).

Continuando a indagare i protocolli di trattamento farmacologico dei disturbi dell’umore, e in particolare la co-somministrazione di diverse classi di farmaci in associazione al litio, alla domanda 4 si evidenzia che i giovani psichiatri italiani in maniera maggioritaria utilizzano per nulla (57% per vortioxetina; 42% per gli SSRI, 59% per la venlafaxina) o in maniera scarsa (53% per gli SSRI, 37% per la venlafaxina) gli antidepressivi. Un utilizzo sporadico è stato maggiormente scelto anche per gli anticonvulsivanti (58%; acido valproico/valproato/valproato chrono, lamotrigina) e le benzodiazepine (58%; delorazepam, alprazolam). Diversamente, per quanto riguarda la classe farmacologica degli antipsicotici (aripiprazolo, quetiapina, olanzapina, paliperidone, aloperidolo, asenapina, clozapina) la popolazione oggetto di studio mostra una più equa distribuzione tra le scelte disponibili (Figura 2).

Nelle domande dalla 5 alla 7 l’obiettivo è stato quello di indagare la frequenza dei diversi esami di monitoraggio effettuati, con particolare attenzione rivolta alla cadenza del dosaggio della litiemia. La conoscenza dei corretti livelli sierici di litio in un paziente adulto è stata indagata nella domanda 8.

In questo contesto, quindi, i dati mostrano come la maggior parte dei partecipanti ritiene utile valutare la litiemia ogni settimana nel primo mese di trattamento (66%), ogni mese dal 2° al 6° mese di trattamento (71%), ogni 3 mesi dal 7° al 12° mese di trattamento (62%) e, in maniera non molto dissimile nelle percentuali, sia ogni 3 mesi (42%) che ogni 6 mesi (48%) oltre il 13° mese di trattamento.

Passando alle percentuali dell’esecuzione degli esami di monitoraggio prima di iniziare un trattamento con il litio, nell’ambito della valutazione di parametri fisici ed ematologici, gli esami più prescritti sono il peso corporeo (86%), il Body Mass Index (BMI; 80%), la pressione arteriosa (74%), la frequenza cardiaca (86%), l’elettrocardiogramma (ECG; 97%), l’esame urine (68%) e l’emocromo (96%). Con meno frequenza sono effettuate la misurazione della circonferenza della vita (46%) e del collo (13%).

La funzionalità renale è largamente indagata misurando i valori di creatininemia (100%), la velocità di filtrazione glomerulare (87%) e l’urea (82%), mentre meno utilizzati sono le valutazioni della concentrazione di albumina (51%). Il test della desmopressina e l’ecografia renale sono usati nel 5% dei casi.

Per quanto riguarda la funzionalità tiroidea, vengono prescritti esami per la valutazione della concentrazione ematica della tireotropina (TSH; 100%), della triiodotironina (FT3; 87%), della tiroxina (FT4; 87%). La funzionalità paratiroidea viene valutata principalmente attraverso la valutazione del calcio sierico (88%). Solo il 37% dei partecipanti effettua la valutazione del paratormone (PTH).

La funzionalità epatica viene diffusamente indagata tramite l’alanina aminotransferasi (ALT; 79%), l’aspartato aminotransferasi (AST; 79%) e la bilirubina (67%). Anche i dosaggi ematici del sodio (93%) e del potassio (94%) vengono largamente prescritti cosi come il profilo lipidico/metabolico tramite la valutazione del colesterolo totale (84%), delle High-Density Lipoprotein (HDL; 80%), delle Low-Density Lipoprotein (LDL; 75%), dei trigliceridi (79%) e del glucosio (81%). L’elettroencefalogramma è prescritto solo nel 10% dei casi (Tabella 4).

Infine, la conoscenza dei livelli sierici di litio raccomandati è espressa nei dati raccolti nella Tabella 5. La maggioranza dei partecipanti ritiene che il dosaggio di 0,6 mmol/L sia raccomandato per il trattamento delle fasi depressive (43%) e per la profilassi/mantenimento (59%), mentre per la mania in fase acuta è raccomandato un dosaggio di 0,8 mmol/L (70%) (Tabella 5).




Motivazioni rispetto all’utilizzo e alla sospensione del litio e uso in gravidanza

Andando a indagare le motivazioni più importanti che portano alla scelta di una terapia con il litio, nella domanda 9 l’aspetto ritenuto più importante è la sua efficacia nella riduzione del rischio suicidario (89%), nelle fasi depressive (61%), nelle fasi maniacali (84%) e soprattutto nella prevenzione delle ricadute (95%). Al contrario, la domanda 10 mostra i fattori che, secondo i giovani psichiatri italiani, possono portare più frequentemente alla sospensione della terapia; i principali fattori ritenuti importanti o molto importanti per la sospensione del litio sono la comparsa di effetti indesiderati di tipo renale (76%), la scarsa aderenza dei pazienti (67%), gli effetti indesiderati cardiovascolari (59%) e la gravidanza o la sua pianificazione (50%). Non sono considerati fattori rilevanti nel determinare la sospensione della terapia, invece, l’aumento di peso (41%), gli effetti collaterali di tipo gastrointestinale (40%) e gli effetti cognitivi (33%), così come gli effetti indesiderati di tipo tiroideo e i tremori.

Data l’estrema accortezza da riservare alle pazienti in età fertile e che non escludono una gravidanza, la domanda 11 mostra come la maggioranza dei soggetti (94%) ritiene poco appropriata la gestione senza nessuna terapia di una donna in età fertile affetta da DB. Per quanto riguarda i trattamenti farmacologici, sono sconsigliati l’uso del valproato (93%) e la lamotrigina (66%), così come le associazioni litio+valproato (93%) e litio+quetiapina (42%). Il 49% dei partecipanti ritiene invece adeguata/molto adeguata la monoterapia con litio (Figura 3).




Direttamente collegata risulta, quindi, la domanda 12, le cui risposte indicano come il 39% del campione consiglia di continuare la terapia con il litio, il 39% di ridurre il dosaggio durante i 9 mesi della gravidanza e il 45% di ridurlo nei primi 3 mesi. Il 72% sconsiglia la sospensione immediata del litio e lo switch ad altro stabilizzante dell’umore, ed è sostanzialmente concorde nel non consigliare mai la sospensione immediata del litio (72%) o lo switch ad altro stabilizzante dell’umore (73%).

Vantaggi del Litio RP

L’ultimo argomento oggetto della survey è il litio RP. Nella domanda 13, in cui vengono indagati i principali vantaggi che i giovani psichiatri conferiscono al litio RP, la maggioranza si indirizza verso la scelta della formulazione RP in termini di minori effetti secondari a breve termine (52%), a lungo termine (58%). Altri aspetti che vengono riconosciuti vantaggiosi da parte dei giovani psichiatri sono la riduzione dei picchi di concentrazione sierica (59%), l’aderenza alla terapia (70%), la possibilità di mono-somministrazione giornaliera (74%) e una concentrazione ematica più stabile (64%), una migliore qualità della vita (55%). Questi dati non vengono considerati vantaggiosi solo contro la formulazione a rilascio immediato (RI), ma anche verso altri stabilizzanti dell’umore (50%). Viceversa, la maggioranza del campione si trova per nulla d’accordo con una maggiore efficacia (51%) e una più rapida comparsa d’azione (64%) del litio RP versus litio RI (Figura 4).

Oltre che indagare i vantaggi della formulazione RP, la survey tramite la domanda 14 mostra che i partecipanti non sono d’accordo riguardo la riduzione dei rischi ormonali legati al malfunzionamento della tiroide (47%) e la riduzione dell’aumento di peso (51%).

Per concludere, quindi, i dati della domanda 15 riguardo lo switch tra formulazione RI e RP evidenziano che il campione considera lo switch per migliorare l’aderenza al trattamento (48%) e per i minori effetti indesiderati dati dalla formulazione RP (46%), mentre non lo consiglierebbe per la potenziale maggiore efficacia (45%). Anche il paziente stabile con carbonato di litio risulta essere un paziente ideale per lo switch (56%) (Figura 5).

In sintesi, i risultati finora riportati mostrano una certa uniformità nelle risposte, evidenziando come, per i giovani psichiatri italiani, il DB sia una patologia complessa e suscettibile di comorbidità psichiatriche e mediche, nonché di un concomitante uso di sostanze (in particolare l’alcol, cannabis, cocaina e benzodiazepine). Per quanto riguarda il litio, invece, la maggioranza del campione lo usa nel DB I e II, molto spesso in monoterapia o con antipsicotici di seconda generazione. In generale, la litiemia è monitorata in maniera serrata nei mesi che seguono l’introduzione della terapia con litio; sono anche diversi gli esami ematochimici (unica eccezione la valutazione del PTH) e strumentali che si ritengono utili per la valutazione degli effetti collaterali. Ritenendo il litio estremamente utile per la prevenzione del suicidio e delle crisi maniacali, gran parte del campione sconsiglia l’interruzione della terapia con il litio, anche in gravidanza, soprattutto per il rischio di ricadute. Infine la scelta del litio RP sembrerebbe essere indirizzata dalla sensazione di una maggiore safety data da un’incrementata aderenza alla terapia e da una maggiore stabilità della concentrazione ematica.





La complessità del paziente bipolare: comorbidità e doppia diagnosi

Con una prevalenza del 0,6%-1,7% in Europa (circa dell’1% in Italia)17 i DB di tipo I e II sono tra i più comuni disturbi psichiatrici e rappresentano una complessa sfida psichiatrica, con ricadute sia mediche che sociali. I pazienti con DB hanno un’aspettativa di vita ridotta di circa 9-17 anni rispetto alla popolazione generale18. Una comprensione completa dei meccanismi attraverso i quali il DB riduce le aspettative di vita rimane elusiva. Sappiamo che il DB costituisce potenzialmente una sindrome comprendente comorbidità psichiatriche (disturbi d’ansia, abuso di sostanze, disturbi della personalità e ADHD) e fisiche (per es., a causa di malattie cardiovascolari o diabete), oltre che la predisposizione verso precarie e negative condizioni negli stili di vita, nelle relazioni sociali e nell’adozione di comportamenti rischiosi.

I dati delle risposte alla survey riguardanti la frequenza delle comorbidità e dell’abuso di sostanze sono in linea con la letteratura scientifica internazionale. Il DB, infatti, è stato frequentemente associato ad altri disturbi psichiatrici nel 26% dei casi, confermando la possibile comorbidità con i disturbi d’ansia nel 3,5-21% dei casi19, con i disturbi del comportamento alimentare nel 9-33%20, con l’ADHD nel 9-35%21, con il disturbo ossessivo compulsivo in circa il 21%22 e con il disturbo post traumatico da stress (PTSD) nel 16% circa dei casi23. Sempre in linea con lo scenario internazionale potrebbe esservi, anche in questa survey, una probabile sottostima della frequenza di ADHD24.

L’associazione tra DB e disturbo da uso di sostanze (SUD) è stata diffusamente studiata. Uno degli studi più ampi, condotto nell’ambito della National Epidemiologic Survey on Alcohol and Related Conditions (NESARC), ha evidenziato come, in un campione di 43.093 soggetti americani, ci fosse una prevalenza di abuso di alcol in soggetti con DB I del 58% e di qualsiasi altra sostanza del 38%25. Una recente meta-analisi non solo ha confermato come sia l’alcol la principale sostanza d’abuso scelta dai pazienti bipolari (42%), ma ha evidenziato che anche l’uso di cannabis è abbastanza frequente (20%) e sottolineato come ci sia una frequenza di doppia diagnosi maggiore negli uomini piuttosto che nelle donne26. Il DB e le varie SUD condividono, sicuramente, alterati livelli di impulsività27 che compromette lo stato psicofisico dell’individuo e la propensione a comportamenti rischiosi. In virtù della loro comprovata funzione inibitrice del sistema nervoso centrale e delle proprietà rilassati e ansiolitiche, l’uso di alcol28, cannabinoidi29 e benzodiazepine 30 sembra poter essere correlato a una “autocura” del paziente nelle fasi espansive del DB nel tentativo di ridurre l’angoscia generata dalla patologia. Anche la cocaina può essere utilizzata come un enhancer del tono timico in grado di controbilanciare gli effetti negativi della fase depressiva del DB31. Queste considerazioni, già largamente studiate e indagate, trovano un riscontro nella survey e suggeriscono la presenza di una buona consapevolezza sul tema da parte dei giovani psichiatri. Le risposte mettono, infatti, strettamente in relazione l’abuso di alcol, benzodiazepine, cannabis e cocaina con il DB con percentuali che variano dal 64% al 77%. Meno correlate sono state, invece, le altre sostanze, nonostante recenti dati riportino l’uso di nuove sostanze d’abuso come un elemento di frequente riscontro nel DB32. Anche altri comportamenti “addictive”, come il gambling disorder e l’uso problematico di Internet dovrebbero essere tenuti in debita considerazione33.

Litio: uso clinico, politerapia e sospensione

L’efficacia del litio in termini di profilassi nel DB è ampiamente accettata e dimostrata34, tanto da essere considerato, da tempo, il trattamento di riferimento per i disturbi dell’umore nelle più importanti linee-guida internazionali35.

Dalla survey emerge che i giovani psichiatri italiani sono a conoscenza delle linee guida internazionali: utilizzano diffusamente il litio non solo nelle forme cosiddette “classiche” del DB I e DB II, ma anche nelle condizioni in cui tradizionalmente si ritiene che tale farmaco possa essere meno efficace, come negli stati misti e nelle forme a rapida ciclicità. Appare, altresì, che i giovani psichiatri italiani sono consapevoli della maggior efficacia del litio, riportata da numerosi studi, nel trattamento della mania e nella profilassi degli episodi (ipo)maniacali (in accordo con un riportato polarity index superiore a 1, a indicare una maggiore efficacia nella profilassi degli episodi maniacali rispetto agli episodi depressivi maggiori). I partecipanti hanno, inoltre, un’ottima consapevolezza dell’efficacia del litio nella prevenzione delle condotte suicidarie. In ultimo sembra emergere un buon utilizzo del litio anche nel disturbo depressivo maggiore (quindi fuori dalle indicazioni più strette delle linee guida, ma conforme alle indicazioni relative all’azione potenziante del litio nel trattamento antidepressivo). Riguardo i farmaci in associazione emerge, all’interno della classe degli antipsicotici, una buona consapevolezza dei giovani psichiatri riguardo alla migliore combinazione del litio con quetiapina e olanzapina9. Il trattamento con gli antipsicotici di seconda generazione, che hanno tra i loro effetti anche la capacità di regolazione dell’umore36, viene scelto anche data la diagnosi di DB, con la corretta percezione dell’effetto destabilizzante degli antidepressivi. Questi aspetti puramente quantitativi riguardo la frequenza di utilizzo e delle associazioni sono correlati anche alla percezione dell’efficacia del trattamento con il litio.

Riguardo all’impatto degli effetti collaterali, la survey mostra che gli effetti di tipo renale e le problematiche cardiovascolari sono considerati i principali motivi di interruzione dell’assunzione. Tali eventi avversi, seppure attribuiti al litio da diverso tempo37, sono tutt’ora considerati meno comuni38 e dovrebbero portare alla sospensione della terapia solo dopo un’attenta analisi costi/benefici che tenga conto dello stato di salute del paziente, della tendenza del DB a ricorrere nel tempo e della gravità degli effetti collaterali occorsi.

Infine, anche la scarsa aderenza da parte del paziente può essere causa di sospensione per circa 2/3 del campione. Il DB ha un tasso di non aderenza tra il 20% e il 50% e la scarsa compliance è un fenomeno complesso e difficilmente riconducibile a modelli uniformi tra i diversi vissuti dei pazienti39. A questo proposito, la maggior parte dei giovani psichiatri ritiene che l’uso della formulazione di litio a rilascio prolungato possa migliorare l’aderenza al trattamento, grazie alla possibilità di una mono somministrazione giornaliera e a un migliore profilo di tollerabilità40.

Litiemia ed esami di monitoraggio

La somministrazione della dose terapeutica del litio necessita di un attento monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche, data la ristretta “finestra terapeutica” del farmaco: l’effetto terapeutico viene ipotizzato per una litiemia a partire da 0,6 mEq/L, mentre al di sopra di 1,2 mEq/L cominciano a prevalere gli effetti tossici. Sono pertanto necessari dei controlli seriati della concentrazione plasmatica di litio. Le linee-guida NICE del 2018 descrivono in maniera esaustiva le raccomandazioni riguardanti il monitoraggio della litiemia distinguendo tra coloro che iniziano la terapia con il litio e quelli in terapia di mantenimento, tenendo sempre a precisare come sia fondamentale informare il paziente sull’utilità di una terapia portata avanti nel tempo per evitare ricadute. Quando si inizia una terapia con il litio, quindi, è consigliabile misurare i livelli plasmatici di litio una settimana dopo l’inizio e una settimana dopo ogni variazione della dose, proseguendo con i controlli settimanalmente, fino a quando i livelli risultano stabili. In questo caso, l’obiettivo è quello di mantenere il livello plasmatico di litio tra 0,6 e 0,8 mEq/L41,42. Per quanto riguarda la terapia di mantenimento, invece, si rende necessario misurare la litiemia ogni tre mesi durante il primo anno e ogni 6 mesi dopo il primo. Particolare attenzione viene rivolta dalle linee guida a determinate fasce della popolazione (anziani, pazienti con problematiche renali o tiroidee) o alle co-somministrazioni di farmaci che possono interagire con l’escrezione del litio. In questi casi, la litiemia di controllo dopo il primo anno dovrebbe essere mantenuta ogni 3 mesi.

I risultati della survey rilevano uno zelo eccessivo rispetto alle indicazioni delle linee guida, mentre risultano in linea con le indicazioni suggerite nelle schede tecniche dei farmaci a base di sali di litio. Inoltre, stando alla conoscenza dei giovani psichiatri dei livelli sierici di litio raccomandati, dalle risposte emerge la corretta percezione che i valori della litiemia sono da mantenere più alti nella fase acuta maniacale (0,8 mEq/L) e più bassi nella fase di mantenimento; la regola generale è che nei pazienti cronici è bene mantenere la dose minima efficace9.

Un corretto dosaggio della litiemia è, inoltre, fondamentale per controllare o evitare l’insorgenza degli effetti collaterali correlati alla terapia con il litio. Gli effetti collaterali possono essere sia acuti che cronici, ma entrambi sono, nella maggior parte dei casi, transitori e di bassa intensità43. Appena iniziato il trattamento con il litio, effetti collaterali come tremore, stanchezza, diarrea, polidipsia, poliuria, nausea, mal di testa e vomito sono comuni44, ma solitamente non durano più di un giorno o possono perdurare per pochi giorni o settimane in un sottogruppo di pazienti45.

Nella terapia di mantenimento del DB, gli effetti collaterali più comuni e importanti sono a carico dei sistemi renale, endocrino, cardiaco e neurologico, ma sono correlati anche l’insorgenza di obesità e tremori46. Risulta fondamentale, quindi, attuare un corretto monitoraggio di diversi parametri con esami strumentali e laboratoristici prima e durante il trattamento farmacologico per riconoscere le fasi precoci o clinicamente silenti degli effetti avversi litio-relati. Per quanto riguarda le formulazioni dei protocolli degli esami di monitoraggio, le Dorset Formulary47 suggeriscono un controllo iniziale e annuale di diversi parametri fisici e di abitudini di vita come: altezza, peso, trigliceridi, colesterolo (HDL e LDL), glucosio, pressione sanguigna e uso di alcol e tabacco.

Uno schema riepilogativo delle tempistiche suggerite per il monitoraggio degli esami di laboratorio è riportato in Tabella 6. Le risposte dei giovani psichiatri alla survey riguardo il monitoraggio prima e durante il trattamento con litio rivelano una buona padronanza e conoscenza dei protocolli, probabilmente anche con una tendenza verso l’eccesso durante la fase di mantenimento del trattamento. L’unico aspetto dissonante rispetto a quanto suggerito dalle linee-guida internazionali sembrerebbe essere la scarsa propensione alla valutazione del PTH basale. Questo dato, in controtendenza rispetto all’accurato monitoraggio della concentrazione del calcio ematico, potrebbe essere influenzato da valutazioni riguardanti gli elevati costi correlati all’esame.




Uso in gravidanza

Poiché il periodo di esordio del DB è solitamente l’adolescenza, le donne in età fertile sono particolarmente interessate da questo disturbo e dalle possibilità terapeutiche48. Infatti, il periodo del peri-partum è particolarmente delicato per il rischio di slatentizzare nuovi episodi di mania49 o di psicosi50. Data l’elevata vulnerabilità delle donne bipolari in gravidanza51, sono stati condotti numerosi studi per valutare la sicurezza del litio in stato gravidico. In diversi studi condotti sugli animali l’uso del litio nei primi tre mesi della gravidanza è associato ad anomalie del sistema nervoso centrale, del cuore e dei vasi sanguigni nei feti esposti52. Nell’uomo, accanto a studi che hanno rilevato un aumento dei rischi di malformazioni53, molti altri studi54 e meta-analisi55 non hanno evidenziato alterazioni fetali di rilievo. Nell’ambito di una collaborazione internazionale in cui sono stati combinati i dati di 6 studi di coorte riguardanti 727 donne gravide affette da DB esposte al litio e altre 21.397 gravidanze di controllo con DB, è emerso che l’uso di litio non si associa a complicazioni particolarmente serie. Nella stessa metanalisi si sottolinea che, anche se l’esposizione al litio nel primo trimestre è associata a un aumento del rischio di malformazioni, essa non è correlata con gravi malformazioni cardiologiche56. Un fattore da tenere in considerazione durante la gravidanza è la differente clearance del litio, per le alterazioni fisiologiche della volemia e del filtrato glomerulare: mantenendo stabili i dosaggi somministrati, i livelli ematici di litio diminuiscono nel primo trimestre, con raggiungimento del nadir nel secondo trimestre, per poi aumentare nel terzo trimestre rimanendo a questi livelli nel post partum57. Pertanto, durante la gravidanza è raccomandato il monitoraggio settimanale della litiemia per aggiustare la concentrazione plasmatica materna e ridurre il rischio di tossicità51.

I giovani psichiatri partecipanti alla survey mostrano una buona consapevolezza rispetto alla terapia più indicata in gravidanza: oltre a essere a conoscenza degli effetti teratogeni del valproato nel 10% dei bambini esposti in utero58 e della necessità di fornire una terapia per non incorrere in pericolose ricadute, riconoscono la necessità di una terapia con il litio in mono somministrazione o in combinazione con la quetiapina59. Oltre al riconoscimento della necessità di una terapia durante la gravidanza, però, i partecipanti mostrano un certo disorientamento riguardo la gestione del litio. Le indicazioni per i clinici rispetto all’utilizzo del litio in gravidanza sono: programmare la gravidanza; arrivare alla gravidanza con la minor dose possibile; ragionare in termini di efficacia del trattamento profilattico e in termini di litiemia plasmatica piuttosto che di dosaggio per os. È importante anche sottolineare come sia importante effettuare controlli di ultrasonografia fetale dalla 20ª settimana di gestazione ed effettuare prelievi ematici per il dosaggio della litiemia, del TSH e del FT4 nel cordone ombelicale per valutarne l’esposizione fetale intrauterina durante la gravidanza60.

Vantaggi della formulazione a rilascio prolungato

In Italia esistono in commercio due formulazioni di litio: il litio carbonato a rilascio immediato (RI) e il litio solfato RP. Le formulazioni RI di litio vengono rapidamente assorbite e raggiungono concentrazioni sieriche di picco (Cmax) circa 2 ore dopo la somministrazione orale. Al contrario, il picco ematico nelle formulazioni RP viene raggiunto dopo circa 4/5 ore e i valori di picco ematico sono inferiori a quelli delle formulazioni RI. Nonostante queste differenze, i valori per regimi posologici comparabili allo steady state sono generalmente simili. Pertanto, le formulazioni a rilascio prolungato forniscono concentrazioni sieriche di farmaco più stabili rispetto alle formulazioni RI40. Il più lento aumento delle concentrazioni sieriche e i valori inferiori di Cmax con le formulazioni RP sembrano essere alla base della differenza con la formulazione RI nella frequenza e nella gravità di alcuni eventi avversi correlati al litio, inclusi tremori, crampi gastrointestinali, nausea, eruzioni cutanee, poliuria e rallentamento neuromuscolare61. Il miglioramento della tollerabilità della formulazione RP (che mantiene comunque la stessa efficacia clinica) è alla base del gradimento dei pazienti per il litio RP e consente di migliorare l’aderenza alla terapia proteggendo i pazienti da possibili ricadute1 e garantendo al clinico una migliore gestione clinica16. Una maggiore compliance può essere assicurata anche dalla possibilità di assumere il litio RP con una mono-somministrazione giornaliera, paragonabile in termini di efficacia62,63 e sicurezza ai classici protocolli di assunzione grazie alle ridotte fluttuazioni ematiche rispetto al litio RI64.

Questi vantaggi sono ben conosciuti dai giovani psichiatri italiani; in particolare la migliore efficacia, la migliore aderenza, la migliore qualità della vita e la possibilità della mono-somministrazione giornaliera sono gli aspetti considerati più importanti e in linea con le proprietà farmacocinetiche della formulazione RP. In ultimo, riguardo lo switch tra le due formulazioni, il principale motivo che orienta il cambiamento di formulazione è il miglioramento dell’aderenza alla terapia farmacologica, in linea con le raccomandazioni internazionali.

CONCLUSIONI

Il litio è utilizzato nel trattamento del DB e della depressione resistente al trattamento, nonché nella prevenzione del suicidio. Data la comprovata efficacia clinica, è ritenuto il gold standard non solo per il trattamento, ma anche per la profilassi di queste patologie65. Contrariamente a quanto atteso, i giovani psichiatri italiani hanno presentato una buona consapevolezza riguardo all’impiego del litio nella pratica clinica. In particolare, è adeguata la conoscenza delle linee guida riguardanti la sicurezza e l’attenzione verso strategie che possano migliorare l’aderenza a lungo termine. L’eccessivo zelo nel monitorare lo stato di salute del paziente trattato potrebbe essere il riflesso di un esagerato timore legato agli effetti collaterali dovuti a una litiemia incontrollata. Il livello di conoscenza della gestione del farmaco, anche nelle popolazioni speciali (pazienti con insufficienza renale o donne in gravidanza), è globalmente buono. Inoltre, risulta esserci un consenso riguardo alla caratterizzazione del paziente che potrebbe beneficiare della terapia con il litio. Le soluzioni per il trattamento delle situazioni complesse sono diffusamente comprese e attuate dalla popolazione in esame, come lo switch alla formulazione RP, il monitoraggio di diversi parametri chimico-fisici e strumentali e l’utilizzo di diversi protocolli di somministrazione (mono-somministrazione giornaliera o poli-terapia farmacologica quando necessario). Tutti questi aspetti riguardano molto da vicino la pratica clinica dei giovani psichiatri che hanno partecipato alla survey. Partendo, quindi, dalla buona diffusione delle conoscenze e della gestione del litio, le prospettive per il futuro riguardano la possibilità di sviluppare interventi che aumentino la diffusione delle linee-guida e del loro impiego nella pratica clinica, al fine di migliorare la scelta di trattamenti adeguati a migliorare la qualità della vita dei pazienti affetti da patologie psichiatriche.


Conflitto di interessi: gli autori dichiarano l’assenza di conflitto di interessi.

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